《地铁：离去》中，阿尔乔姆与安娜意外发现了汉莎联盟的秘密，为了躲避追杀只能与其他几名游骑兵队员一同逃离莫斯科。离开莫斯科后多数地区辐射量已低于危险值，但受尽辐射污染的世界仍然十分危险，充斥着变异者与杀人越货的土匪。主角一行将乘坐抢来的列车曙光号，在战后的大陆上一路奔驰探索，探明莫斯科被封锁的原因，寻找新的家园。
本作游戏世界更加开放，玩家将在地下地铁系统和地上充满辐射的废弃城市之间穿梭，并且可以使用小船与汽车等交通工具。
本作延用了地铁系列一贯的道德点设定，玩家在游戏过程中的所作所为将影响道德点的判定，从而影响游戏剧情，乃至最终结局。
在武器方面，玩家可以自由搭配与组合左轮手枪、步枪、冲锋枪、加特林、狙击步枪、十字弩与钢珠枪。武器种类将随着剧情推动逐渐解锁，武器配件主要通过在游戏地图中探索拾取。玩家不仅要考虑武器的改装，同时还要注意武器的清洁度，如果武器上污渍过多会引发武器故障与性能下降。游戏中在很多地方提供了工作台，可供玩家改造和保养武器，以及改造自己的手表、头盔、防毒面具护甲等装备，还可以制造弹药、医疗用品等等。本作舍弃了游戏货币制度，改以玩家在游戏中拾取到的零件和化学品进行武器和装备的合成。
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